ディビゲル

成分・剤形：エストラジオールゲル剤
薬効分類名：経皮吸収エストラジオール製剤

【効能・効果】
更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状（Hot flush及び発汗）

【用法・用量】
通常、成人に対しディビゲル1mg（エストラジオールとして1mg含有）1包(1.0g)を1日1回左右いずれかの大腿部もしくは下腹部に、約400cm2の範囲に塗布する。
7.適用上の注意
塗布部位
(1)毎日塗布部位を変えて塗布することが望ましい。
(2)胸部、顔、外陰部及び粘膜には塗布しないこと。
(3)創傷又は湿疹・皮膚炎等（重度の乾燥や日焼けなどによる皮膚炎も含む）がみられる部位は避けて塗布すること。
塗布時
(1)本剤は開封後速やかに患者自身で塗布すること。
(2)本剤は、用法・用量に記載した範囲を大きく超えて塗り広げると吸収量が低下するので用法・用量にしたがって塗布すること。
(3)塗布後、ゲルを数分間乾かし、塗布部位は1時間以内に洗浄しないこと。
(4)塗布直後は塗布部位を他人に触れさせないこと。
(5)塗布後手を洗うこと。
(6)眼に入らないように注意すること。
(7)飲用しないこと。
(8)本剤は、アルコールを含有するため、アルコール過敏症の患者に使用した場合、かぶれ、発疹等の過敏症状があらわれることがあるので使用に際し注意すること。
(9)保湿クリーム、日焼け止めクリーム等の影響については確認を行っていないため、可能な限り同時使用を避けること。
8.その他の注意
(1)本剤は、持続的あるいは周期的治療に用いることができる。子宮を有する患者に対しては、エストロゲン刺激性の子宮内膜増殖症を防ぐために適当な期間、1ヵ月に少なくとも12から14日間、持続的に適当量の黄体ホルモン剤を併用することが推奨される。
併用方法は、以下に示す持続的投与法又は周期的投与法のいずれかの方法で行うことが望ましい。
①持続的投与法
　黄体ホルモン剤を原則として連日経口投与する。
　　ディビゲル1mg　持続投与
　　黄体ホルモン剤　持続投与
②周期的投与法
　28日間を一周期として、その後半の12～14日間に、黄体ホルモン剤を経口投与する。
　　ディビゲル1mg　持続投与28日
　　黄体ホルモン剤　12～14日間
(2)ホルモン補充療法（HRT）と子宮内膜癌の危険性
卵胞ホルモン剤を長期間（約1年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（1～5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して0.8倍）との疫学調査の結果が報告されている2)。
(3)HRTと乳癌の危険性
①米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Women's Health Initiative（WHI）試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある3)。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある4,5)。
②英国における疫学調査（Million Women Study（MWS））の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1～4年：1.74倍、5～9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある6)。
(4)HRTと冠動脈性心疾患の危険性
米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある7)。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある4)。
(5)HRTと脳卒中の危険性
米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある8)。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある4,9)。
(6)HRTと認知症の危険性
米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（WHI Memory Study（WHIMS））の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある10)。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある11)。
(7)HRTと卵巣癌の危険性
①卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている12,13,14)。
②米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある15)。
(8)HRTと胆嚢疾患の危険性
米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある16）。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある16）。
(9)卵胞ホルモン剤投与と乳癌発生との因果関係については未だ明らかではないが、使用期間と相関性があることを示唆する疫学調査の結果が報告されている17)。
(10)卵胞ホルモン剤の長期投与により、ヒトで肝腫瘍が発生したとの報告がある。
(11)実験動物に卵胞ホルモン剤を皮下投与（埋め込み投与を含む）したとき、マウスにおけるリンパ系腫瘍、ラットの下垂体腺腫及びハムスターにおいては腎腫瘍の発生が報告されている。
【薬物動態】
1.血清中濃度
閉経後女性10例に本剤を1日1回14日間反復塗布したとき、血清中エストラジオール濃度は3日から5日で定常状態に達するものと推定された。最終塗布後の最高血清中濃度（Cmax）は40.5±12.6pg/mL（平均±標準偏差）、最終塗布後24時間までの血清中濃度－時間曲線下面積（AUC0-24）は712.6±174.5pg･hr/mLであった。最終塗布後24時間での血清中エストラジオール濃度は26.4±9.6pg/mLで、以降約70時間の半減期で消失した。また、初回塗布後と最終塗布後のトラフ値の比較により求めた蓄積係数は2.0であった18)。
（図）省略
閉経後女性に本剤を1日1回14日間反復塗布したときの血清中エストラジオール濃度推移
更年期障害及び卵巣欠落症状を有する患者102例に本剤を1日1回反復塗布したとき、血清中エストラジオール濃度は塗布前値（13.85±22.16pg/mL）から、塗布後4週で77.38±77.50pg/mL、塗布後8週で64.26±49.46pg/mLに上昇した19)。
閉経後外国人女性16例に本剤を200cm2、400cm2及び可能な限り広い面積（最大面積）に1日1回14日間反復塗布したときの血清中エストラジオール濃度推移について、最大面積では、200cm2及び400cm2よりも、Cmax及びAUC（吸収量）が有意に低下した。一方、200cm2と400cm2では、Cmaxに差異を認めるものの吸収量に差はなかった20)。
（図）省略
閉経後外国人女性に本剤を200cm2、400cm2及び最大面積に1日1回14日間反復塗布したときの血清中エストラジオール濃度推移
2.尿中排泄18)
閉経後女性10例に本剤を1日1回14日間反復塗布したときの、エストロン、エストラジオール及びエストリオールの尿中排泄量（非抱合型＋抱合型）をエストラジオールに換算して、24時間間隔での総排泄量を求めた。排泄速度は一定で、尿中累積排泄率は塗布量の約1％であった。
【臨床成績】
更年期症状又は卵巣欠落症状を有する患者を対象に血管運動神経症状の改善効果としてHot flush発現回数を用いて有効性の評価を行った。
1.第Ⅱ相試験（プラセボ対照二重盲検試験：本剤44例、プラセボ50例）21)
37～59歳の患者に本剤又はプラセボを1日1回8週間塗布した。本剤は、最終評価時のHot flush発現回数につい

レミニール

４×２　　→　　8×２　　→　　12×２
4週毎増量

レミニール(ガランタミン)とは

ガランタミンはアルツハイマー型認知症の症状の進行を抑制する薬であり、日本では2011年からヤンセンファーマ株式会社より「レミニール(R)」の商品名で販売されています。軽度および中等度のアルツハイマー型認知症に適応があります。

レミニールの種類・剤型

4mg、8mg、12mgの3種類があり、それぞれ1日2回内服します。剤型は錠剤、口腔内崩壊錠(OD錠)、内用液の3種類があり、患者さんや介助者に合わせ選択することが可能です。
特徴
・口腔内崩壊錠(OD錠)：少量の水分で溶けるように設計された薬です。口の中に入れると唾液で瞬時に溶けるため、水なしで飲むことができます。飲み込む力の弱い方に便利です。通常の錠剤と同様に水と一緒に飲むこともできます。
・内用液：1回分の液剤が小さなパウチに入っています。先端を切り取り中身を飲み込みます。内服に際し介助が必要な方に便利です。
・錠剤：通常タイプの錠剤です。飲み下す必要があるため、飲み込む力が弱い人には不向きです。メリットとしては薬局で他の薬と1包化してもらうことができます（別途費用がかかります）。1包化とは複数の薬を処方されている場合にそれらを内服のタイミングごとにまとめて1袋にしてもらうことで、飲み間違いや介助者の負担を減らすことができます。
用法・用量
1日8mg(1回4mgを1日2回)から開始し、副作用の有無を観察した上で、4週間後に1日16mg(1回8mgを1日2回)に増量し継続します。その後は症状に応じ1日24mg(1回12mgを1日2回)まで増量することが可能ですが、その前に、増量する前の量を4週間以上継続して内服してから行う必要があります。
1日8mgから開始するのは副作用の出現の有無を見極めるためと、薬を内服することで起きる神経伝達物質の変化に身体を慣れさせるためです。通常は投薬開始4週間後に1日16mgに増量します。

レミニールの効果・作用機序

認知症に対してどのように効くのか

私たちの脳は神経伝達物質を介して記憶・学習を行なっているのですが、アルツハイマー型認知症では神経伝達物質の1つであるアセチルコリンが脳内において減少していることが知られています。
レミニール(R)は次の2つの作用で脳内のアセチルコリンによる神経伝達を助けます。
作用(1)
神経細胞から放出されたアセチルコリンが受容体に結合することで、情報の通り道が開き情報伝達が行われます。情報伝達が終わると、役目を終えたアセチルコリンはアセチルコリンエステラーゼという酵素により分解されます。レミニール(R)はこのアセチルコリンエステラーゼの作用を阻害することで、脳内のアセチルコリンの濃度を高め神経伝達を助けます。
作用(2)
アセチルコリン受容体に作用し、受容体の立体構造を変化させアセチルコリンに対する感受性を高めアセチルコリンの働きを助け情報の伝達を活性化します。イメージとしては、情報の通り道が広くなることで、より効率的に情報伝達が行われるようになります。アルツハイマー型認知症ではアセチルコリンだけでなくアセチルコリン受容体も減少していることが知られており、少ない受容体で効率的に情報伝達が行えるようになることが期待されます。

レミニールの薬価

それぞれの剤型・用量ごとの薬価について

2014年薬価改定
・錠剤(1錠あたり)……4mg：107.30円　8m191.50円　12mg：242.50円
・OD錠(1錠あたり)……4mg：107.30円　8mg191.50円　12mg242.50円
・内服液……4mg　96.60円　8mg 193.2円 12mg　289.8円

1か月あたりの具体的な薬価例(例：錠剤の場合)

※1割負担を想定しています
アルツハイマー型と診断されて間もなく服用を開始すると、基本的にはまず1日8mg(2回服用)から開始されます。そこから4週間を経て1日16mgに増量されます(1回の服用量が増えても1日2回の頻度は変わりません)この事から、2か月目以降1日16mgを継続的に処方されている方の場合……
191.50円（8ｍｇ錠1錠あたり） ×1日2回× 30日 ×1割負担＝ 1,149円／月
となります。
※それ以外に薬局の調剤料や病院の診察料(初診料または再診料、検査料など)が必要です。

レミニールの注意点・禁忌・副作用について

レミニール服用における禁忌および注意点

・レミニール(R)の内服を中止・減量すると、認知症の症状が急に悪化することがあります。ご家族の判断ではなく、必ず主治医に相談してください。
・レミニール(R)の適応であるアルツハイマー型認知症は記憶力や判断力が低下する病気です。薬を飲み忘れたり、飲んだこと自体を忘れてしまったりすることがあるので、薬の管理は周囲の方が行うようにしましょう。服薬手帳やお薬カレンダーなどの活用も有効です。
・飲み忘れた場合でも2回分を1度に内服しないでください。すぐに飲み忘れに気づいた場合はその場で内服していただき、本来の内服時間から数時間以上経っていた場合はその内服はお休みにして次の内服時間から再開にしてください。
・心疾患、消化器疾患、肝機能障害、腎障害などがある方は服用にあたり注意が必要です。現在治療中の病気、過去の病気も含め必ず主治医に相談してください。病気によっては通常より少ない量で使用したり、レミニール(R)の使用を控える必要がある場合があります。
・認知症の薬のうち、同じアセチルコリンエステラーゼ阻害薬に属するアリセプト(R)(ドネペジル)、リバスタッチ(R)/イクセロンパッチ(R)（リバスチグミン）との併用はできません。

レミニールの副作用

代表的な副作用に吐き気、食欲の低下、下痢、めまいがあります。これらの副作用は内服を開始した時や、薬の量を増やしたときに出現しやすい症状です。身体が慣れてくると症状が消失することが多いですが、症状が継続するときや、症状により日常生活への支障が大きいときには主治医に相談してください。また認知症の方の場合、副作用があっても自分から症状を訴えることが難しい場合があるので、周囲の方が気をつけてあげることも大切です。